המטולוגיה- פתולוגיה בדם

דף זה עוסק במחלות דם כאשר ישנו שמם למחלה כמו אנמיה/ פוליציטמיה והמון קטגוריות משנה של אותה מחלה, בהמשך יפורט גם על מחלות סרטניות בדם ובמח העצם: כמו לימפומה ולוקמיה.

אנמיה

Anemia בעברית זה מיעוט דם, היא שם כולל לכמה מחלות שבכולן ישנה פרעה במנגנון של הובלת חמצן, ובחלקן ישנה בעיה של כדוריות דם לעבור במערכת ההובלה מש המוביל לסטגנציה :

סוגי אנמיה על פי התהליך:

ניתן לחלק את מחלות האנמיה על פי מנגנון היווצרותן:

איבוד דם – תכולה נמוכה של המוגלובין בדם או חסר בתאי דם אדומים שיכולים לשאת את ההמוגלובין, מה שגורם לאספקה ירודה של חמצן לרקמות הגוף.

אנמיה כתוצאה מתת תזונה. כאשר ישנו איבוד דם יש צורך להחזיר את הדם, לכן קטגוריה זו מצטרפת לקטגוריה של אנמיה כתוצאה מאיבוד דם.

בעיה בייצור- אנמיה כתוצאה מייצור מופחת או לקוי של המוגלובין או תאי דם אדומים. שיש להן ליקוי בביצוע הפונקציות אותה הן אמורות למלא, התניידות והעברת חמצן.

המוליזה הרס של כדוריות אדומות – כתוצאה ממבנה שלהן בדומה לבעיה בייצור או כתוצאה מפגיעה חיסונית/ מכאנית בתוך הגוף.

טיפול

הטיפול במחלת האנמיה הוא בהתאם לגורם: באנמיה מחוסר ברזל – יינתן טיפול בברזל במינון גבוה. בחוסר בוויטמין B12 וחוסר בחומצה פולית הטיפול הוא מתן הוויטמינים. בחוסר בהורמון אריתרופויאטין יינתן תחליף של ההורמון, כדוגמת דרבופואטין אלפא (ארנספ). במקרי דימום, יש לעצור את הדימום. במקרים שלא ניתן לתקן את הגורם למחלה (כמו בתלסמיה) או במקרי אנמיה חמורים יינתן עירוי דם. באנמיה אפלאסטית, בה מח העצם נפגע, לפעמים יצטרך החולה לעבור השתלת מח עצם לצורך ריפוי המחלה.

אבחון אנמיה

הסימפטומים אינם ספציפיים והם מבטאים את הירידה באספקת הדם והחמצן לרקמות ולאיברים השונים בגוף. בדרך כלל האדם שסובל מאנמיה יתלונן על:

חיוורון, חולשה, עייפות, נשירת שיער וסחרחורת.

כאב ראש, עצבנות, קושי בריכוז, חוסר תיאבון ובחילה.

עיקר האבחון של אנמיה, וההבדלה בין סוגי האנמיה השונים נעשים באמצעות בדיקות דם. בדיקות הדם ששימושיות לאבחון האנמיה הן בדיקת רמת ההמוגלובין בדם (HGB) שתהיה נמוכה ברוב סוגי האנמיה, בדיקת חלקן היחסי של הכדוריות האדומות בנפח הדם – המטוקריט (HCT), בדיקת גודלן הממוצע של כדוריות הדם האדומות (MCV) שיכול להיות נמוך או גבוה בהתאם לסוג האנמיה, בדיקת מספר כדוריות הדם האדומות בנפח הדם (RBC) מספר תאי הדם מסוג רטיקולוציטים בדם (RET) ועוד. נוסף על כך להערכת אנמיה של חוסר ברזל יש צורך לדגום בדם ריכוז של חומרים שונים כגון: רמת ברזל, רמת חלבון הפריטין ורמת חלבון הטרנספרין. בדיקות נוספות שניתן לבצע על-מנת להעריך אנמיה הן בדיקה מיקרוסקופית של משטח דם ובמקרים חמורים או במקרים בהם קשה לבצע אבחנה ייבדק גם משטח של חומר שיישאב ממח העצם.

אנמיה עכב איבוד דם שאינו מוחזר מהזנה.

אובדן של כדוריות אדומות נובע בעיקר מדימום לתוך הגוף והחוצה ממנו, שיכול להיות גלוי או סמוי. מקרים נפוצים של דימומים שגורמים לאנמיה הם דימומים חיצוניים בעקבות פציעה, דימומים לתוך מערכת העיכול (כולל בין השאר: סרטן המעי הגס), ודימומים במערכת המין הנשית. לעיתים, אנמיה הנגרמת מדימום יכולה להוביל באופן כרוני גם לאנמיה של חוסר ברזל עקב אי פיצוי תזונתי לאובדן הברזל בדימום.

אנמיה עקב תת תזונה

קבוצה נוספת אשר בסיכון היא קבוצת הצמחונים והטבעונים. בארצות המערב, אנשים רבים חיים במדינות אשר בהן מסורת האוכל בנויה כך שמרכיב עיקרי בתזונה הוא בשר, בשונה מהמזרח, שם התזונה מבוססת בעיקר על סויה ואורז. במערב, אנשים רבים שמפסיקים לאכול בשר, אינם משנים לחלוטין את תזונתם כך שתתבסס על סויה, ולכן אינם מקבלים מספיק חלבונים וברזל כמו אחיהם במזרח. לפיכך חלק מהצמחונים במערב הם אנמיים.

אנמיה כתוצאה מבעיה בייצור

• נחלקת על פי גודלן של הכדוריות כאשר אנמיה מגלובלסטית, אנמיה עקב בעיה כיליתית, אנמיה מיקרוציטית.
• ייצור מופחת של המוגלובין עקב חסר של ברזל בתזונה- אנמיה מחוסר ברזל.
• חוסר בברזל הגורם ליצירת כדורית קטנה יותר נקרא אנמיה מיקרוציטית.
• ייצור מופחת של המוגלובין עקב מחלה זיהומית כרונית המפריעה לזמינות הברזל בגוף. בעיה בייצור הממברנות של הכדוריות האדומות כמו במחלת אנמיה ספרוציטית, יצירה לא תקינה של כדוריות דם אדומות עקב חוסר של ויטמין B12 או חומצה פולית, הנקרא אנמיה מגלובלסטית
• בעיות בכליות הגורמות לחוסר יצירת ההורמון אריתרופויאטין האחראי לייצור כדוריות אדומות במח העצם
• בעיה ביצירת כל סוגי תאי הדם במח העצם, הנקראת אנמיה אפלסטית או אנמיה היפופלסטית

pernicious anemia –אנמיה עקב חוסר בויטמין B12

סיבות:

• חוסר במזונות אשר עשירים בויטמין
• בעיית ספיגה כתוצאה מחוסר בintrinsic factor אשר מיוצר בקיבה ומאפשר לספוג ויטמין B12.

(aplastic anemia)

 אנמיה אפלסטית או חוסר דם אפלסטי (באנגלית: aplastic anemia) היא מחלה שבה מח העצם לא מייצר מספיק תאי דם לתפקוד תקין של הגוף.

רק 6 מתוך מיליון בני אדם חולים באנמיה אפלסטית. האנמיה האפלסטית נחלקת לשניים: אנמיה אפלסטית נרכשת ואנמיה אפלסטית ראשונית. את האנמיה האפלסטית הראשונית קשה מאוד לרפא. אנמיה אפלסטית יכולה להיגרם גם בעקבות פגיע במח עצם כתוצאה מקרינה, או טיפולים כימותרפיים. אנמיה אפלסטית נרכשת שהיא תוצאה של נטילת תרופות מסוימות, תרופות כימותרפיות, אנטיביוטיקה כלורמפניקול, קרינה מזיקה או שתיית חומר רעיל, בדרך-כלל נרפאת מעצמה. בניגוד לכך, אנמיה אפלסטית ראשונית, היא מחלה מסוכנת ביותר, אשר מחצית מן החולים בה מתים מזיהומים או מחיידקים בתוך פחות משנה ללא טיפול אינטנסיבי.

סמינים.

המחסור בשלושת הגורמים העיקריים של רכיבי הדם בא לידי ביטוי באנמיה (חסר דם) ונטייה לדימום (תרומבוציטופניה). חסר הדם נובע מחוסר בתאי הדם האדומים האחראים על העברת החמצן מהריאות לגוף ופחמן דו-חמצני מהגוף לריאות. הנטייה לדימום באה כתוצאה מחוסר בטסיות הדם האחראיות על הקרישה. חוסר בתאי דם לבנים (לימפופניה, ניוטרופניה, מונוציטופניה), יגרום לפגיעה במערכת החיסונית ולנטיה לזיהומים, גם אופורטוניסטיים.

סיכונים

אבחון

לרוב אבחון האנמיה נערך כאשר החולים מגיעים למיון במצב רעוע, המתבטא לעיתים בעייפות בלתי נגמרת, בחיוורון ולעיתים בדימום שלא נפסק או בקושי חמור בנשימה. במקרים חמורים, החולים מגיעים למיון עקב זיהום. קרוב לחצי מחולים אלה ייתקלו בקושי רב להגיע לריפוי. את האנמיה אפשר לגלות בבדיקת דם פשוטה, אך כדי לבחון את המחלה יש צורך בביופסיה של מח העצם כדי לראות שאכן יש קושי בייצור התאים.

טיפול

כאשר ידוע הגורם לאנמיה האפלסטית והיא ניתנת לטיפול, אזי ניתן לרפאה על ידי מנות דם, מנות טסיות וממריצי ייצור נויטרופילים. אומנם נדיר, אך אפשרי כי אנמיה אפלסטית שהיא קבועה תירפא מעצמה. מחלות חום שמאחוריהן מסתתר חיידק שמצריך טיפול אנטיביוטי, דימום קל עד קשה שמצריך עירוי טסיות דם ובעיות נוספות עלולות להביא לאשפוז חולי אנמיה אפלסטית בבית החולים. כדי לטפל במחלה נעזרים בממריצי מח עצם או נוגדנים מיוחדים (ATG). אם המחלה אינה ניתנת לריפוי, השתלת מח עצם היא המוצא האחרון של החולה.

אנמיה בשל אי ספיקת כליות כרונית

הפרעות המטולוגיות בשל אי ספיקת כליות, כוללות בראש ובראשונה אנמיה, אולם גם הפרעות במנגנון קרישת הדם. אנמיה מופיעה כמעט אצל כל החולים בשלב 4, ומתחילה כבר אצל חולים הנמצאים בשלב 3 של המחלה הכליתית. המנגנון העיקרי להיווצרות האנמיה הוא הפחתה ביצור של ההורמון אריתרופוייטין, או- EPO- המיוצר בכליה, כתוצאה מפגיעה בתפקוד הכליה ומכאן פגיעה וירידה בייצור הורמון זה. סיבות נוספות לאנמיה הן רבות וכוללות אנמיה כתוצאה ממחלה כרונית (מחלה כרונית כשלעצמה ורמות הדלקת הקיימות במחלה כרונית כמו מחלת אי-ספיקת כליות כרונית, מביאה להיווצרות אנמיה כתוצאה מחוסר ברזל), פיברוזיס של מח העצם כתוצאה מפעילות מוגברת וחמורה של בלוטת יותרת התריס (היפר-פרא-תיירואידיזים), מחסור או ירידה בוויטמין B12 וחומצה פולית וכן נטייה לדימום מוגבר. הטיפול באנמיה אצל חולי אי-ספיקת כליות כולל מתן תחליפי EPO אשר החליפו באופן דרמטי את הצורך במתן עירויי דם לחולים המצויים באי-ספיקה כרונית קשה. טרם הטיפול ב-EPO יש לדאוג לקיומם של מאגרי ברזל מספקים, על ידי מתן ברזל בכדורים או תוך ורידית (במקרה של דיאליזה). לעיתים יש עמידות ל- EOP, כלומר החולה לא מגיב בעליה מספקת של רמות ההמוגלובין לטיפול ב-EPO. בכל אופן, מחקרים מצאו עליה מסוימת בשכיחות לשבץ ולאירועים תרומבואמבוליים אצל חולים אשר נוטלים EPO ולכן יש לשקול נטילת EPO אצל חולים המבטאים סימפטומים כתוצאה מן האנמיה, כנגד הסיכון המעט מוגבר למחלות קרדיווסקולריות. הפרעות בקרישת הדם- חולים עם מחלת כליות מתקדמת לרוב נוטים להציג זמן דימום ממושך יותר, ירידה ביכולת של הטסיות להיצמד אחת לשנייה ולעבור אגרגציה, ומנד נטייה מוגברת לאירועים תרומבואמבוליים. הסיבה לאירועים תרומבואמבוליים קשורה לאיבוד של חומרים נוגדי קרישה דרך הכליה. הטיפול במצבים אלו יכול לכלול מתן דסמופרסין (DDAVP), קריופרציפיטט, אסטרוגנים, עירויי דם ומתן EPO.

סוגי אנמיה מיקרוציטית

לאחר שניתן לזהות שמדובר באנמיה מיקרוציטית באמצעות ערכי MCV נמוכים צריכה להתבצעה המבדלת של כדוריות דם אדומות מיקרוציטיות והיפוכרומיות קיימים שלושה מצבים נוספים: תלסמיה, אנמיה כתוצאה ממחלה כרונית או דלקת כרונית ואנמיה סידרובלסטית.

אנמיה כתוצאה מחסר בברזל

אטיולוגיה

מקובל לחלק את הסיבות למחסור בברזל לשלוש קבוצות עיקריות: אנמיה כתוצאה מדרישה מוגברת לברזל, אנמיה כתוצאה מאובדן ברזל ואנמיה כתוצאה מירידה בצריכת ברזל או בספיגתו. דרישה מוגברת לברזל מתרחשת במצבים כגון גדילה מואצת בינקות או בגיל ההתבגרות, היריון וכן אצל מטופלים הנזקקים לטיפול באריתרופויאטין, כמו חולים הסובלים מאי ספיקת כליות. מצבים של אובדן ברזל כוללים איבוד דם, בין אם חריף ובין אם כרוני, כאשר דימום כרוני יכול לנבוע, למשל, מגידול, כגון סרטן המעי הגס המדמם באופן כרוני ואיטי, בעוד דוגמה לדימום חריף היא חבלה. מעבר לכך, הדימום יכול להיות עצמוני, כגון דמם מוגבר במהלך הווסת, או יזום כמו בתרומת דם והקזות דם, הניתנות כטיפול רפואי במחלות מסוימות. חסר בברזל גם יכול לנבוע ממקרים של ירידה בצריכת ברזל, המאפיינת מקרי תת-תזונה, או ממקרים של ירידה בספיגת הברזל, בין היתר כתוצאה ממחלות מעי דלקתיות, צליאק או לאחר ניתוחים של הבטן.

פתופיזיולוגיה- משק הברזל

ברזל משמש מרכיב חשוב בתפקוד התאים, כאשר אחד מתפקידיו העיקריים הוא נשיאת חמצן כחלק ממכלול ההמוגלובין בתאי הדם האדומים. בנוסף לכך, הברזל משמש קופקטור במספר אנזימים חשובים, כגון בציטוכרום הנמצא במיטוכונדריה של התא. ללא ברזל תהליך יצירת ההמוגלובין נפגם, והתוצאה היא אנמיה וירידה באספקת חמצן לרקמות.

באדם בוגר רמות הברזל התקינות בגוף נעות סביב 3–4 גרם. עיקר הברזל מצוי בהמוגלובין (2,500 מ"ג בממוצע אצל גבר ו-1,700 אצל אישה), והיתרה מצויה במיוגלובין, במאגרי ברזל (הנעים בין 600 ל-1,000 אצל גבר ועד 300 אצל אישה) ומיעוט – כ-0.1% (עד 3 מ"ג) – נמצא קשור לטרנספרין, החלבון המסיע אותו בדם. עם זאת, טרנספרין מהווה מאגר עיקרי לברזל בדם כפי שיתואר להלן, ומדידת רמותיו מהווה חלק מהבירור הנעשה במצבים של אנמיה.

ברזל נספג בגוף מהמזון או משוחרר מהמאגרים שלו בגוף על ידי טרנספרין. במצב תקין, רוויית הטרנספרין בברזל נעה בין 20% ל-60%. רוויה נמוכה של טרנספרין מלמדת על כך שהוא קושר יחסית מעט ברזל – למשל במצבים שבהם יש חוסר בברזל, בעוד שרוויה גבוהה מדי מלמדת על עודף ברזל ועל סכנה של רעילות, היות שברזל עודף משוחרר לדם בצורתו החופשית ומביא להפרשת מחמצנים הפוגעים, בין היתר, בפעילות הלב ורקמות אחרות.

ככל שתאי הדם האדומים נזקקים יותר לברזל, כך מתקצר זמן מחצית החיים שבו קשור ברזל לטרנספרין, מכיוון שהברזל משתחרר מהר יותר לתאי הדם האדומים כאמור. תהליך זה נעשה באמצעות קולטנים לטרנספרין הנמצאים על גבי תאים אלו – לתאי דם צעירים הנמצאים בשלבי ההתפתחות יש כמות רבה יותר של קולטני טרנספרין ובדרך זו מאפשרים את היקשרות הטרנספרין אליהם ושחרור הברזל בתוך התא. כאשר הברזל עובר לתאי הדם האדומים, הוא הופך להיות נגיש לצורך ייצור מולקולת ההם המהווה חלק מההמוגלובין. עודף ברזל מאוחסן בתאי הדם האדומים בתוך חלבון מאגר הקרוי פריטין. בגברים רמות הפריטין באופן תקין הן 30–300 נ"ג/מ"ל, ובנשים הרמות התקינות הן 15–280 נ"ג/מ"ל. כאשר כדורית הדם האדומה מתה, משתחרר ממנה ההמוגלובין ועובר פירוק, בעוד הברזל שנמצא בתוכה ממוחזר.

באופן רגיל, ספיגת ברזל מהתזונה מספיקה לצורך שמירה על מאזן הברזל בגוף, ואין צורך להשתמש במאגרי הברזל. ספיגת הברזל מהתזונה משתנה בין מאכלים שונים. כך למשל, ברזל הקשור לְהם, כמו בבשר אדום, הוא הברזל הנספג באופן המהיר ביותר. במצבים של מחסור בברזל, אדם מסוגל להגביר את ספיגת הברזל מהתזונה, דהיינו להגביר את ספיגת הברזל במעיים על ידי פירוק המזון ומשם למערכת הדם, כאשר הגברת הספיגה הזו נעשית יותר במאכלים מן החי (ספיגה של עד 20%) לעומת מאכלים מן הצומח (ספיגה של 5%-10%). נשים בהיריון, תינוקות, ילדים ומתבגרים נזקקים לצריכה מוגברת של ברזל לאור עלייה בדרישות העובר לברזל וכן לאור תהליך הגדילה וההתפתחות.

לאחר שהברזל מגיע למעיים הוא נספג בתריסריון בתהליך מבוקר, שבמהלכו הוא נכנס לתאי המעיים באמצעות נשא הקרוי נשא מתכת דו-ערכית מסוג 1‏ (divalent metal transporter type 1, ובקיצור: DMT-1). לאחר מכן הברזל עובר לדם דרך הנשא פרופורטין ונקשר, כאמור, לטרנספרין אשר מעביר אותו בדם. פעילות הפרופורטין מעוכבת על ידי פעילות של חלבון חשוב נוסף הקרוי הפצידין, המשמש אחראי בקרה על ויסות תנועת הברזל בגוף.

שלבי אנמיה מחוסר ברזל

ניתן לחלק את ההתפתחות של אנמיה מחוסר ברזל לשלושה שלבים: מאזן ברזל שלילי, אריתרופויזה מעוטת ברזל ואנמיה מחוסר ברזל. במהלך השלב הראשון דרישת הגוף לברזל גוברת על אספקת הברזל מן המזון, ולכן ברזל מנויד מן המאגרים בגוף אל מח העצם. הדבר משתקף בירידה ברמות הפריטין ובירידה ברמת הברזל הניתן לצביעה בדגימת מח עצם. מנגד, ככל שרמות הברזל נמוכות יותר, כך הכבד מגיב בייצור מוגבר של טרנספרין, במטרה לנצל ולייעל כמה שיותר את העברת הברזל המועט. משום כך רמות הטרנספרין עולות, וכפועל יוצא גם יכולת הקשירה של הטרנספרין לברזל עולה.

1- כאשר מאגרי הברזל מתרוקנים, מצב המתבטא ברמות פריטין של מתחת ל-15 מק"ג/ליטר וברמת ברזל אפסית בצביעה של דגימת מח עצם, רמות הברזל בדם מתחילות לרדת, כמו גם רוויית הטרנספרין בברזל.

2- רמות נמוכות אלה של ברזל ורוויית טרנספרין מביאות לפגיעה בייצור התקין של כדוריות הדם האדומות, עם ירידה ברמות ההמוגלובין בדם, שלב הנקרא אריתרופויזה מעוטת ברזל. עקב הייצור הלקוי של המוגלובין בכדוריות הדם האדומות, מצטבר בכדוריות פרוטופורפירין, תוצר ביניים בתהליך ייצור ההמוגלובין, המתלכד בחלקו למשקעי המוסידרין. במשטח דם אפשר לראות אז סימנים ראשונים לכדוריות דם אדומות קטנות וחיוורות, ואף רטיקולוציטים חיוורים.

3- כאשר המחסור בברזל מוביל לכדי אנמיה של ממש, שלב האנמיה מחוסר ברזל, רמות הברזל בדם ורוויית הטרנספרין בברזל ממשיכות לרדת, ולעומתן ממשיכות לעלות קיבולת קשירת הברזל ורמות הפרוטופורפירין. בשל המחסור בברזל, שהוא אבן בניין של ההמוגלובין, מרכיב מרכזי בכדוריות הדם האדומות, כדוריות רבות נוצרות כקטנות וחיוורות. משום כך אנמיה מחוסר ברזל מסווגת כאנמיה מיקרוציטית היפוכרומית.

תסמינים וסימנים

התסמינים הקליניים של אנמיה מחוסר ברזל כוללים תסמינים כלליים הקשורים לאנמיה: עייפות, חיוורון וירידה ביכולת לבצע מאמצים או פעילות גופנית. כמו כן, קיימים שני מאפיינים הייחודיים לאנמיה מחוסר ברזל. האחד הוא סדקת השפתיים (כיילוזיס), חריצים קטנים בזוויות הפה, והשני הוא קעירות הציפורניים (קוילוניכיה), שבה הציפורניים מקבלות צורה קעורה כשל כפיות. במקרים קיצוניים, רמות ברזל נמוכות מאוד, שאינן מספקות את החמצן הדרוש לאיברים חיוניים, עלולות לדרדר את הגוף למצב של שבץ מוחי או התקף לב.

בדיקות מעבדה

בספירת הדם מתבטאת אנמיה מחוסר ברזל, מעבר לירידה ברמות ההמוגלובין אשר מגדירה אנמיה, גם בנפח כדורית ממוצע (MCV) נמוך או תקין ובריכוז המוגלובין ממוצע בכדורית (MCHC) נמוך מהטווח התקין. ערכים אלה הם הביטוי המעבדתי הכמותי לאנמיה המיקרוציטית ההיפוכרומית. על פי רוב נע נפח הכדורית הממוצע באנמיה מחוסר ברזל בטווח של 60–90 פמטוליטר. בשורות הדם האחרות ניתן לראות עלייה במספר טסיות הדם, בעוד תאי הדם הלבנים הם לרוב בערכים התקינים, אם כי תיתכן עלייה קלה במספרם. קיימות בדיקות נוספות שמסייעות לבצע הבחנה מבדלת בין סוגים שונים של אנמיה ביניהן

טיפול

הגישה לטיפול באנמיה מחוסר ברזל משתנה בהתאם לחומרת האנמיה ולסיבה שמביאה למחסור בברזל. במרבית המקרים טיפול פומי בכדורי ברזל יספיק לתיקון האנמיה והמחסור בברזל, אולם בחולים שמאבדים דם בצורה חריגה או בחולים עם קשיים בספיגת ברזל ממערכת העיכול, יש לבצע בדיקות מקדימות לבירור דרך הטיפול המתאימה.

טיפול פומי בברזל

קיימים מספר תכשירים המכילים ברזל, ממלחי ברזל פשוטים ועד תרכובות ברזל מורכבות עם שחרור מושהה. לרוב, טיפול ראשוני יכול לכלול מתן 3–4 כדורים ליום במינון של 300 מ"ג ברזל ליום, כאשר יש לקחת כדורים אלו על קיבה ריקה כדי להגביר את ספיגתם. ויטמין C יכול לשפר את הספיגה של הברזל במערכת העיכול, בעוד מאכלים בסיסיים כחלב מפחיתים את יכולת הספיגה של ברזל. מטרת הטיפול היא תיקון האנמיה על ידי החזרת רמות ההמוגלובין לטווח התקין, וכן תיקון רמות מאגרי הברזל אשר יכללו לפחות 0.5–1 גרם של ברזל. על כן, הטיפול ניתן למשך תקופה הנעה בין חצי שנה לשנה.

התגובה לטיפול פומי בברזל משתנה כתלות בספיגה ובקצב הפרשת אריתרופויאטין. בדרך כלל, ספירת הרטיקולוציטים מתחילה לעלות תוך מספר ימים מתחילת הטיפול, ושיאה כשבוע וחצי אחרי תחילת הטיפול. היעדר תגובה כמצופה עלולה להיגרם מספיגה לקויה, היענות לקויה לטיפול, ואבחנה שגויה. מבחן סבילות לברזל הוא מבחן קליני הבודק יכולת החולה לספוג ברזל תוך שעתיים ממתן ברזל על בטן ריקה. כאשר הספיגה תקינה ניתן לראות עלייה של 100 מק"ג/ד"ל לפחות ברמות הברזל בדם.

תופעות הלוואי של טיפול בתכשירי ברזל פומיים כוללות אי-נוחות בטנית, ולעיתים כאב בטן, בחילות, הקאות ועצירויות אשר עלולים להביא להפסקת הטיפול. אלה תופעות לוואי שכיחות, כאשר עד חמישית מן החולים מתלוננים עליהן. במקרים אחרים יש הפרעה בספיגה של ברזל, לכן יש מקום לנסות סוגים אחרים של כדורי ברזל ואם זה לא עוזר צריך לספק את הברזל כעירוי. כמו כן, טיפול בברזל פומי גורם לשחרה, דבר אשר בשילוב עם נתוני האנמיה עלול להוביל לאבחנה מוטעית של דימום ממערכת העיכול העליונה.

טיפול תוך-ורידי בברזל

כאשר החולים אינם מסוגלים ליטול כדורי ברזל, עקב תופעות לוואי או הפרעות בספיגה, וכן כאשר המחסור בברזל הוא חריף וחמור יחסית או כאשר החולים צריכים טיפול כרוני בברזל לאור אובדן דם מתמיד, למשל ממערכת העיכול, נשקלת האפשרות לטפל בברזל בעירוי. לצורך הערכת מידת הברזל אשר צריכה להינתן לחולה, קיימת נוסחה הלוקחת בחשבון הן את הצורך להעלות את רמות ההמוגלובין והן את הצורך לשפר את רמות מאגרי הברזל בדם: אחת מתופעות הלוואי של מתן ברזל תוך-ורידי היא אנפילקסיס, אולם תופעה זו נדירה יותר היום לאור ייצור תכשירים חדשים של ברזל תוך-ורידי.

עירוי דם

הטיפול בעירוי דם מיועד לחולים עם תסמינים של אנמיה, אשר אינם יציבים המודינמית, ממשיכים לאבד דם ודורשים התערבות מידית. הטיפול בחולים אלה מתמקד יותר באנמיה החמורה ובהשלכות שלה מאשר במחסור בברזל, אלא שעירוי דם טומן בחובו גם התייחסות לרמות הברזל הנמוכות, מאחר שהוא מספק ברזל זמין לשימוש.

סיבוכים של אנמיה עקב חוסר בברזל במרבית המקרים לא ייגרמו סיבוכים חמורים או ארוכי טווח בקרב חולים עם אנמיה מחוסר ברזל. מבוגרים הלוקים באנמיה חמורה נמצאים בסיכון מוגבר לפתח טכיקרדיה ואי-ספיקת לב. כמו כן, מחקרים מלמדים כי אנמיה עקב חוסר בברזל עלולה לפגוע במערכת החיסון ולהפוך את הגוף פגיע יותר למחלות ולזיהומים. נשים הרות הסובלות מאנמיה חמורה נמצאות בסיכון מוגבר לפתח סיבוכים במהלך הלידה ולאחריה, לרבות דיכאון לאחר לידה. קיימים מחקרים לפיהם תינוקות שנולדו לאמהות שסבלו מאנמיה במהלך ההיריון נמצאים בסיכון מוגבר לסבול מפגות, ממשקל לידה נמוך, מבעיות ברמת הברזל, מקשיי למידה ומבעיות נפשיות .

אנמיה המוליטית או בעברית: תמס-דם

הרס מוגבר של כדוריות דם יכול להתרחש בכמה מצבים כגון: תחלואה במחלות אוטואימוניות שפוגעות באופן ספציפי בכדוריות הדם האדומות, לאחר נטילת תרופות מסוימות, באופן טבעי לאחר הלידה, בפגיעות חמורות בכלי הדם בהן הם צרים מידי למעבר של כדוריות הדם, בפגיעות מכניות בכדוריות הדם האדומות עקב נוכחות מסתם לב מכני, במתן עירוי דם לא מתאים, ובחשיפה לפול או לחומרים אחרים כאשר האדם סובל מחוסר באנזים G6PD, אנמיה חרמשית, יכולה להיגרם גם כתוצאה ממסתם לב מלאכותי אשר יוצר פגיע מכאנית בכדוריות דם.

ייצור לא תקין של ההמוגלובין עקב מחלות תורשתיות כגון תלסמיה מסוג אלפא או בטא או במחלת אנמיה חרמשית. אנמיה מסוג זה מסווגת בדף זה כהמוליטית משום שאורך החיים של כדוריות הדם מתקצר, הן נהרסות במהירות. באדם רגיל, תא דם אדום חי בין 90 ל-120 ימים, שלאחריהם הוא מפורק בטחול. אצל אדם רגיל, יש תיאום בין מספר התאים שנהרסים כל יום לבין מספר התאים שנוצרים. כאשר במחלות אלו אורך החיים של תא דם מתקצר. הסימפטומים של אנמיה המוליטית דומים לצורות אחרות של אנמיה (עייפות וקוצר נשימה), אולם בנוסף, הפירוק של התאים האדומים מוביל לצהבת ומגביר את הסיכון לסיבוכים לטווח הרחוק, כגון אבנים בכיס המרה ויתר לחץ ריאתי.

במקרים בהם שיעור הרס תאי הדם האדומים גדל, הגוף תחילה מפצה על ידי ייצור של יותר תאים אדומים. אנמיה מתפתחת כששיעור ההרס של כדוריות הדם האדומות עולה על שיעור הייצור. בילירובין, תוצר הפירוק של המוגלובין, יכול להצטבר בדם ולגרום לצהבת. בנוסף, העודפים של הבילירובין מופרשים בשתן וגורמים לצבעו להפוך לחום כהה.

המחסור בתאי הדם האדומים מוביל לירידה בחמצן הזמין, מה שגורם להיפוקסיה. ההיפוקסיה בתורה מגרה הפרשת אריתרופואטין מהכליה. הורמון זה מגרה את מח העצם לפצות על החסר על ידי יצירת אריתרוציטים חדשים ושחרורם לדם. כיוון שמח העצם נמצא במצוקה עקב מחסור בתאי דם אדומים הוא משחרר כמויות גדולות של רטיקולוציטים, תאי דם אדומים צעירים שנמצאים בכמות נמוכה בדם באופן רגיל, מה שגורם לרטיקולוציטוזיס. המנגנון של הרס האריטרוציטים מגוון, אבל לכל האנמיות ההמוליטיות יש מאפיינים מעבדתיים מסוימים: עליה במספר הרטיקולוציטים עולה, עליה ברמות הבילירובין הלא ישיר וירידה בכמות ההפטוהמוגלובין (חלבון שקשר להמוגלובין) ככל שההמוגלובין משתחרר. אם מח העצם לא יכול לפצות על מצב זה האנמיה תתקדם.

חוסר באנזים G6PD

הוא מחלה תורשתית רצסיבית בעלת תאחיזה לכרומוזום X בה יש חוסר באנזים G6PD (ראשי תיבות של glucose-6-phosphate dehydrogenase, גלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז). אנזים זה נמצא בכל תאי הגוף ותפקידו להגן מפני נזקי חמצון, הנגרמים בחילוף החומרים. האנזים מבצע את פעולתו במסגרת מסלול הפנטוז פוספט. החוסר באנזים יכול לגרום בין היתר לרגישות לפול (favism), אך לא כל מי שחסר את האנזים הוא בהכרח רגיש לפול.

כאשר קיים חוסר באנזים נוצר קושי לתא הדם האדום לבצע את חילוף החומרים כיאות ולהתמודד עם נזקי החמצון, הם ניזוקים ומתפרקים (עוברים המוליזה). המחלה מועברת בתורשה ברוב המקרים מאם נשאית לבנה. רוב החולים הם זכרים. הפגם מועבר בתאחיזה לכרומוזום X בדומה לדרך ההורשה של מחלת ההמופיליה. הפגם מתבטא באנמיה המוליטית (פירוק מהיר של תאי דם אדומים) שנגרמת עקב זיהום, תרופות, או אכילת פול. חוסר באנזים G6PD לא מסוכן ולא גורם נזק אם נמנעים מאכילת פול ונטילת תרופות מסוימות. מרבית החולים אינם סובלים מאנמיה כרונית.

בעת לקיחת תרופות מסוימות או בזמן מחלה זיהומית חריפה עלולה להיווצר אנמיה, וירידה בערכי ההמוגלובין עם חולשה קיצונית, הופעת צהבת ושתן כהה המעידים על פירוק מהיר של תאי דם אדומים (המוליזה) וירידה חדה ברמת ההמוגלובין. פירוק מהיר של תאי דם אדומים יכול גם להתרחש אצל תינוקות מיד לאחר הלידה ומתבטא בצהבת של הילוד. הסיבה לשכיחותו של הפגם היא שככל הנראה החוסר באנזים מעניק עמידות למחלת המלריה, עמידות זו גם מסבירה את נפיצותו באזורים בהם המלריה נפוצה.

אפידמיולוגיה

חוסר G6PD הוא הפגם האנזימתי האנושי הנפוץ ביותר הנצפה אצל למעלה מ-400 מיליון אנשים ברחבי העולם. חוסר G6PD גרם לכ-4,100 מקרי מוות בשנת 2013.

חוסר G6PD נפוץ בעיקר במדינות הים התיכון (ספרדים, איטלקים, יוונים, ארמנים, יהודים). בקרב יהודים בישראל הפגם נפוץ בעיקר בקרב יוצאי כורדיסטן מרוקו וצפון עיראק, ומקרים מסוימים אף אותרו אצל יוצאי תימן, גיאורגיה אוזבקיסטן ואיראן. השכיחות הגבוהה של התופעה בקרב יוצאי מדינות המזרח התיכון יכולה להיות מוסברת על ידי אחת התופעות הלוואי של חסר G6PD- מקנה הגנה מפני מלריה (בפרט מלריה הנגרמת על ידי הטפיל Plasmodium falciparum, הצורה הקטלנית ביותר של מלריה). התאים הנגועים בטפיל Plasmodium נהרסים במהירות רבה יותר על ידי הטחול. מחלה זו עשויה לתת יתרון אבולוציוני לחסרי G6PD אשר להם יכולת התמודדות טובה עם מחלת המלריה, עקב כושר התמודדות גבוה של הטחול בפירוק תאי הדם האדומים שנהרסו כתוצאה מהתקפי המוליזה.

סיווג

ארגון הבריאות העולמי מסווג שינויים גנטיים (וריאנטים) באנזים G6PD לחמש רמות, שלוש הראשונות מאפיינות חסר באנזים:

• רמה 1: מחסור חמור באנזים (פעילות קטנה מ-10%) עם אנמיה המוליטית כרונית.
• רמה 2: מחסור חמור באנזים (פעילות קטנה מ-10%) עם התקפי אנמיה המוליטית (המוליזה לסירוגין).
• רמה 3: מחסור קל באנזים (10-60% פעילות), המוליזה מתרחשת בתגובה לגורמי לחץ ודחק.
• רמה 4: וריאנט שאינו יוצר חוסר, ללא השלכות קליניות.
• רמה 5: פעילות אנזים מוגברת, ללא השלכות קליניות.

גורמים

תרופות

ישנם חומרים רבים העלולים להזיק לאנשים עם חוסר G6PD. השונות הגדולה בתגובה לחומרים אלו מקשה על חיזוי תגובת אדם מסוים לתרופה ספציפית. ישנן תרופות נגד מלריה שיכולות לגרום להמוליזה (אנמיה המוליטית) חריפה באנשים עם חוסר G6PD, כגון: primaquine, pamaquine ו-chloroquine. ידוע על תרופות נוגדות מלריה נוספות שעלולות להזיק, אך הפגיעה כתוצאה מנטילתן מתחרשת במינונים גבוהים מאוד. לבעלי חוסר G6PD מומלץ להימנע גם מתרופות ממשפחת סולפונאמידים (Sulfonamides) כגון: sulfanilamide, sulfamethoxazole ו-mafenide ,thiazolesulfone סילברול, מתילן כחול ונפטלין. מומלץ להימנע גם כן ממשככי כאבים מסוימים כדוגמת סדורל (phenazopyridine), ומאנטיביוטיקה אנסולפתית (חומצת nalidixic, nitrofurantoin, איזוניאזיד, דאפסון, furazolidone). חינה ידועה גם היא כמשרה אנמיה המוליטית בתינוקות עם חוסר G6PD.

גנטיקה

כל המוטציות הגורמות לחוסר G6PD נמצאות על הזרוע של כרומוזום X הארוכה, על רצועה (בנד) Xq28. שתי המוטציות הנפוצות ביותר הגורמות לחסר G6PD באוכלוסייה האנושית הן G6PD-A ו-G6PD הים-התיכונית. למוטציה מסוג G6PD A- שכיחות של 10% מהשחורים האמריקאים בעוד שהמוטציה G6PD הים התיכונית הוא נפוצה בעיקר במדינות הים התיכון.

פתופיזיולוגיה

G6PD הוא אנזים מרכזי בתהליך הנקרא מסלול הפנטוז פוספט (ידוע גם בשם מעגל הפנטוזות), ותפקידו להפוך גלוקוז-6-פוספט ל 6-פוספוגלוקונו-δ-לקטון תוך יצירת NADPH (שוב לתהליכים מטבולים בגוף). NADPH הוא חומר הכרחי לפעולת מולקולת הגלותטיון בנטרול רדיקלים חופשיים. חסר באנזים G6PD יוביל לרמות נמוכות ולא מספקות של NADPH ותפגע תפקודה של מערכת הגלותטיון. מאחר שהגלותטיון היא המערכת היחידה לנטרול רדיקלים חופשיים בכדוריות הדם האדומות, חסר ב- G6PD יגרום לאנמיה המוליטית- בחשיפה לתרופות, אנטיגנים או מאכלים המעלים את רמת הרדיקלים החופשיים, הגלותטיון בכדוריות הדם האדומות לא מצליח לנטרל אותם עקב מחסור ב- NADPH זמין, דבר המוביל לפירוק כדוריות הדם האדומות.

אבחנה

האבחנה בדרך כלל נעשית לאחר חשד שמתעורר כאשר חולים מקבוצות אתניות מסוימות (ראו אפידמיולוגיה) מפתחים אנמיה, צהבת וסימפטומים נוספים של המוליזה לאחר חשיפה לאחד הגורמים שהוצגו, במיוחד כאשר ישנה היסטוריה משפחתית חיובית. הבדיקות לאימות האבחנה יכללו:

ספירת דם מלאה וספירת רטיקולוציטים. בחוסר G6PD פעיל ניתן לראות גופי היינץ' בתאי דם אדומים (גופים הנוצרים בתגובה להמוגלובין פגוע).

• אנזימי כבד (על מנת לשלול גורמים אחרים לצהבת);
• לקטט דהידרוגנאז (רמתו גבוהה בהמוליזה ומהווה סמן לחומרת ההמוליזה).
• הפטוגלובין (רמתו נמוכה בהמוליזה).
• מבחן קומבס (תוצאה שלילית יכולה להעיד שההמוליזה אינה על רקע אחר, ועשויה לחזק את האבחנה של חוסר G6PD).
• רמת G6PD בכדוריות הדם האדומות (אם כי מצוי בכל תאי הגוף).

כאשר יש עילה מספקת לחשד בחסר G6PD הבדיקה הישירה לחסר באנזים נקראת "Beutler fluorescent spot test", בדיקה מהירה וזולה המזהה באופן חזותי NADPH המיוצר על ידי G6PD בעזרת אור אולטרה סגול. הבדיקה תבוצע רק 2–3 שבועות לאחר התקף אנמיה המוליטית. אפשרויות אחרות הן בדיקות DNA ישירה ו/או ריצוף הגן המקודד לאנזים G6PD.

טיפול האמצעי החשוב ביותר לבעלי חסר G6PD הוא מניעה – הימנעות מתרופות ומזונות הגורמים להתקפי המוליזה. חיסון נגד כמה מהפתוגנים הנפוצים (למשל צהבת ודלקת הכבד B) עלול למנוע התקפות המוליזה הנגרמות כתוצאה מזיהום. בשלב החמור של התקף המוליזה, עירוי דם (ללא חסר באנזים) עשוי להיות נחוץ, ואולי אף דיאליזה במצב של אי ספיקת כליות חריפה. הסרת הטחול (כריתת הטחול) עשויה להקל על חלק מהחולים הכרוניים, מאחר שהטחול מהווה אתר חשוב של הרס כדוריות הדם האדומות. צריכת חומצה פולית מומלצת בכל הפרעה הכוללת תחלופה גבוהה של תאי דם אדומים.

אנמיה חרמשית

אנמיה חרמשית היא מחלת דם תורשתית הגורמת להמוגלובין, המצוי בתאי הדם האדומים ואשר נושא חמצן לכל תאי הגוף, להיווצר בצורה לקויה. שם המחלה נובע מצורתם האופיינית של תאי הדם האדומים – צורה חרמשית.

גנטיקה

אנמיה חרמשית נובעת בראש ובראשונה מאלל פגום של הגן HBB. הגן HBB, הממוקם על גבי כרומוזום 11[1], מכיל בבני אדם בריאים הוראות לייצור החלבון גלובין, שהוא אחד מחלקי ההמוגלובין. כשמתחוללת מוטציה או כשמורש אלל מוטנטי החומצה האמינית גלוטמט הנמצאת במולקולת הגלובין מוחלפת בוולין, מה שגורם להפקת חלבוני גלובין לקויים, וכך להמוגלובין אשר לא נושא את החמצן במידה מספקת. כיוון שבכל תא ישנם זוג כרומוזומים הומולוגים, במקרה בו רק אחד מהם ישא גן פגום הגוף יפיק גם המוגלובין תקין. כשבשני הכרומוזומים ימצאו גנים פגומים כל התאים האדומים ישאו המוגלובין פגום ואספקת החמצן הלקויה תסכן משמעותית את חיי החולה. עקב היותה מחלה תורשתית, האנמיה החרמשית נפוצה הרבה יותר במקומות מסוימים בעולם כגון אפריקה.

התפתחות מחלה זו דווקא באזורים אלו נובעת, בין השאר, ממוטציה גנטית שמעניקה עמידות מסוימת בפני מלריה לנשאי הכרומוזום הבריאים. החולשה היחסית של התאים המוטנטים גורמת להפרעה במעברו של טפיל המלריה במחזור הדם.

תסמינים

כאשר ההמוגלובין הפגום נמצא במצבו הלא מחומצן (לאחר פריקת החמצן בתאי הגוף), שיירי הואלין יוצרים ביניהם קשרים, שנקראים סטיקי-פאטצ', וכך גורמים להמוגלובין לשנות את צורתו המרחבית ולהפוך ללא מסיס. בגלל ההמוגלובין הפגום משנה כל תא הדם האדום את צורתו מדיסקית-דו-קעורה לצורת החרמש (תהליך שלוקח כ-30 שניות). ככה שבעצם אם הלב של חולה באנמיה חרמשית מספיק חזק כדי לגרום לתאי הדם האדומים להגיע חזרה לריאות, לפני שהם מספיקים לשנות את הצורה, המחלה לא תגרום לבעיות. ברגע שמפעפעים חמצן על ההמוגלובין הפגום, הוא חוזר לצורתו ה"תקינה" והמתפקדת.

התאים האדומים החרמשיים הופכים "דביקים" ויוצרים צברים המפריעים לזרימת הדם. כך המחלה עצמה גורמת להחרפתה, כי אספקת הדם (ועימו החמצן) אל האזור נתקעת, ונוצר חוסר חימצון, שגורם לעוד תאים להפוך לחרמשיים. בנוסף, התאים החרמשיים הם בעלי אורך חיים קצר למדי, אשר גורם לאנמיה. עקב היווצרות הצברים יווצרו כשלים באספקת הדם לרקמות אשר יגרמו לתופעות הבאות

• כשל כלייתי
• כאבי בטן, שיתוק, שיגרון, דלקת ריאות, מחלות לב
• עקב היווצרות הצברים בטחול, יווצר טחול מוגדל.

עקב האנמיה יתרחשו מגוון התופעות בהן סובלים חולי האנמיה, ביניהן חולשה, תפקוד מוחי פגום והתפתחות נמוכה של הגוף. בנוסף, מתפתחת אנמיה הומילטית, זהו תהליך בו תאי החיסון בטחול לא מזהים את תאי הדם כעצמי, עקב העיוות שנוצר בהם, מה שיוביל לתקיפתם ולירידה בכמות תאי הדם האדומים.

thalassemias

תלסמיה היא מחלה תורשתית אוטוזומלית רצסיבית של תאי הדם האדומים. הפגם הגנטי גורם לשיעור מופחת של ייצור שרשרות ההמוגלובין (הפגם שקול להמוגלובינפתיה שהיא פגם מבני בשרשרת ההמוגלובין הגורם להעברת חמצן לא יציבה או לא נורמלית). תאי הדם פגיעים מאוד לפציעה מכנית ומתים במהירות. חולים רבים בתלסמיה מקבלים עירויי דם באופן קבוע (במרווח זמן של שבועיים עד שלושה שבועות) על מנת להתמודד עם המחלה ולשמור על אורח חיים בריא יותר במקום לחיות ללא טיפול; ניתן לבצע השתלת מח עצם אם התוצאה הראשית של העירוי – עלייה בכמות הברזל – מתחילה בעצמה להיות בעיה. השתלת מח עצם דורשת התאמה מדויקת על מנת להימנע מדחייה ומסיבוכים נוספים.

הקישור הגאוגרפי של המחלה עם אגן הים התיכון היה אחראי לשם שניתן לה: תלסה (Thalassa) היא המילה ביוונית שמשמעותה ים, ומשמעותה של היימה (Haema) היא דם. תלסמיה מתרחשת בכל האוכלוסיות והקבוצות האתניות, אולם שכיחותה משתנה בין אוכלוסיות שונות.

שכיחות המחלה

בדרך כלל, תלסמיות שכיחות באוכלוסיות שהתפתחו באקלימים טרופיים, היכן שמחלת המלריה שכיחה. תלסמיות מקושרות במיוחד עם אמריקאים אפריקאים, אנשים ממוצא מזרח-תיכוני, ואסייתים[1]. השכיחות המשוערת היא 16% באנשים מקפריסין, 3-14% בתאילנד, ו-3-8% באוכלוסיות מהודו, פקיסטן, בנגלדש וסין. המחלה שכיחה גם בצאצאים של אנשים מאמריקה הלטינית, האיים הקריביים, ומדינות ים תיכוניות (לדוגמה, ספרד). שכיחות נמוכה יותר דווחה מאנשים שחורים באפריקה (0.9%) וצפון אירופה (0.1%).

אצל הבדואים בדרום מדינת ישראל נמצא ריכוז גדול יחסית של לוקים במחלת התלסמיה. מחקר שנעשה בשנים 2009-2008 השווה בין אוכלוסיית הבדואים המתגוררת בצפון ישראל לאלו המתגוררים בדרומה, ומצא כי אחוז הלוקים במחלה בין הבדואים הדרומיים גדול פי 3-4 מאחוז הלוקים במחלה בין הבדואים של צפון הארץ. השערת המחקר, שדורשת אימות נוסף, היא שהסיבה לכך היא גנטית ונובעת מנישואי קרובים.

פתופיזיולוגיה

התלסמיות מסווגות בהתאם לסוג השרשרת של מולקולת ההמוגלובין שנפגעת. ב-α תלסמיות, מושפע הייצור של שרשרת ה-α גלובין, בעוד שב-β תלסמיות מושפע הייצור של שרשרת ה-β גלובין.

תלסמיות גורמות לחוסר ב-α או β גלובין, בניגוד לאנמיה חרמשית שבה יש מוטציה נקודתית ב-β גלובין.

שרשראות β גלובין מקודדות על ידי גן יחיד הנמצא על כרומוזום 11; שרשראות α גלובין מקודדות על ידי שני גנים הנמצאים בתאחיזה על כרומוזום 16. באופן זה, באדם נורמאלי עם שני עותקים של כל כרומוזום, ישנם שני אתרים המקודדים את שרשרת β, וארבעה אתרים המקודדים את שרשרת α[2].

למחיקה של אחד מאתרי α יש שכיחות גבוהה באנשים ממוצא אמריקני-אפריקני או אסייתי, מה שמגדיל את הסיכוי שלהם לפתח α תלסמיות. Β תלסמיות נפוצות יותר באמריקאים אפריקאים, אבל גם ביווניים ואיטלקיים.

אלפא (α) תלסמיות

אלפא תלסמיות כוללות את הגנים HBA1 ו-HBA2, המורשים בצורה מנדלית רצסיבית. התלסמיה מקושרת גם לחסר בכרומוזום 16. α תלסמיות גורמות לירידה בייצור אלפא-גלובין, ולפיכך נוצרות פחות שרשרות אלפא-גלובין, מה שגורם לעודף בשרשרות β במבוגרים ולעודף בשרשרות γ בתינוקות. עודף שרשרות ה-β יוצר טטראמרים לא יציבים (הנקראים המוגלובין H) שיש להם עקומות שחרור חמצן שאינן זהות לאלו של המוגלובין רגיל הבנוי משרשרות אלפא ובתא. עקומות שחרור החמצן של ההמוגלובין ה"פגום" שונה בכך שהוא נוטה לקשור אליו את החמצן בצורה חזקה יותר וע"כ קשה יותר לשחרר את החמצן ממנו אל רקמות הגוף.

ישנם ארבעה אתרים גנטיים שעל פיהם מיוצר α גלובין, כאשר שניים מתוכם מגיעים מהאם ושניים מתוכם מגיעים מהאב. ככל שיותר מהאתרים מוחסרים או מושפעים ממוטציה, כך יחמירו תסמיני המחלה:

אם כל ארבעת האתרים מושפעים, העובר לא יכול לחיות מחוץ לרחם ועשוי שלא לשרוד את ההריון: רוב העוברים מתים בלידה כתוצאה ממצב הנקרא הידרופס פטאליס, ואלו שנולדים בחיים מתים זמן קצר לאחר הלידה. הם סובלים מבצקות חמורות ויש להם מעט המוגלובין במערכת הדם ההיקפית. ההמוגלובין שכן נמצא הוא טטראמר γ מוחלט (ומכונה המוגלובין בארטס). בדרך כלל, המצב הזה כולל הורשה הומוזיגוטית של תלסמיה אלפא, סוג 1.

אם שלושה אתרים מושפעים, נגרמת מחלת המוגלובין H. בדם נמצאים שני המוגלובינים לא יציבים, המוגלובין בארטס (טטראמר γ) והמוגלובין H (טטראמר β). לשני ההמוגלובינים הלא יציבים הללו יש זיקה גבוהה יותר לחמצן ביחס להמוגלובין רגיל, והתוצאה של זה היא העברת חמצן ירודה לרקמות. נוצר מצב של אנמיה היפוכרומית מיקרוציטית עם תאי מטרה וגופיפי היינץ (משקעים של המוגלובין H) בכתמי דם (על זכוכית נושאת של מיקרוסקופ) היקפיים. המחלה תופיע בילדות או בחיים הבוגרים המוקדמים, כאשר האנמיה והגדלת הטחול יתבלטו. הסוג הזה הוא בדרך כלל תוצאה של הורשה הטרוזיגוטית של תלסמיה אלפא מסוג 1 ומסוג 2.

אם שני אתרים מושפעים, נגרמת תלסמיה אלפא מסוג 1. שני אתרי α מאפשרים אריתרופויזה כמעט נורמלית, למרות שיש קצת אנמיה היפוכרומית מיקרוציטית. ישנה שכיחות גבוהה (בערך 30%) של חסר באחד משני אתרי α על הכרומוזומים של אנשים ממוצא אפריקני קרוב, ובכך, ההורשה של שני כרומוזומים כאלה איננה בלתי נפוצה. ניתן להתבלבל בין המחלה בצורתה זו לבין אנמיה מחוסר ברזל ולטפל בה באופן שגוי עם ברזל. אובחנו שתי צורות של תלסמיה אלפא מסוג 1. אחת כוללת מחיקת ציס של שני אתרי האלפא על אותו כרומוזום; השנייה כוללת מחיקת טראנס של אללים על כרומוזומים הומולוגיים (מספר 16).

אם רק אתר אחד מושפע, תיגרם תלסמיה אלפא קטנה או אלפא+ או תלסמיה אלפא מסוג 2 וההשפעות יהיו מזעריות. שלושה אתרי α-גלובין מספיקים על מנת לאפשר ייצור המוגלובין נורמלי, ואין מצב של אנמיה או היפוכרומיה באנשים במצב הזה. אנשים אלה נקראים נשאי תלסמיה α[3].

בטא (β) תלסמיות

תלסמיות בטא (אנמיית קולי) נגרמות בעקבות מוטציות בגן HBB על כרומוזום 11, המורש גם כן בתורשה מנדלית רצסיבית. ב-β תלסמיה, מתרחשת ירידה בייצור בטא-גלובין, הגורמת לייצור נמוך מהרגיל של שרשראות בטא-גלובין. כתוצאה מכך יש רמה גבוהה של שרשראות α, אבל הן לא יוצרות טטראמרים: במקום זה, הן נקשרות לקרום התא של תאי דם אדומים וגורמות להם לנזקים.

בריכוזים גבוהים, לשרשראות יש נטייה ליצור משקעים רעילים. חומרת הנזק תלויה בסוג המוטציה. חלק מהמוטציות (βo) מונעות לחלוטין יצירה של שרשראות β; אחרות (β+) מאפשרות ייצור ברמה מסוימת של שרשרת β. לאחרונה, כמות הולכת וגדלה של דיווחים טוענת שעד 5% מהמטופלים עם בטא-תלסמיות מייצרים המוגלובין עוברי (HbF), כאשר גם לשימוש בהידרוקסי-אוריאה יש נטייה להגדיל את הייצור של HbF. אולם, המנגנון הגורם לכך עדיין לא ידוע.

לכל אדם נתון יש שני אללים ל-β-גלובין, אחד מהאם ואחד מהאב:

אם בשני האתרים יש מוטציות תלסמיות, תיגרם אנמיה מיקרוציטית היפוכרומטית חמורה הנקראת "בטא תלסמיה גדולה" או "אנמיית קולי". ללא טיפול, המחלה תגרום למוות לפני גיל עשרים. הטיפול מורכב מעירוי דם תקופתי, כריתת טחול אם הוא מוגדל, וטיפול ברמה גבוהה מדי של ברזל אם היא קיימת. תרופה אפשרית היא באמצעות השתלת מח עצם.

אם רק אחד מהאללים נושא מוטציה, תיגרם β תלסמיה קטנה (לעיתים היא נקראת תכונת בטא תלסמיה). מחלה זו מתבטאת באנמיה קלה עם מיקרוציטוזה. התסמינים כוללים חולשה ועייפות. ברוב המקרים ל-β תלסמיה קטנה אין תסמינים ואנשים רבים עשויים שלא להיות מודעים לכך שיש להם את ההפרעה הזאת. הגילוי כולל בדרך כלל בדיקה של גודל תאי הדם האדומים (MCV) והבחנה כי גודל התאים קטן מהנורמלי.

תלסמיית ביניים היא מצב ביניים בין הצורה הגדולה והקטנה. אנשים הסובלים ממנה יכולים בדרך כלל לנהל חיים נורמליים אבל עשויים להזדקק לעירוי דם מפעם לפעם (לדוגמה: בזמן מחלה או הריון). צורך זה תלוי בעיקר בחומרת האנמיה.

הגורמים הגנטיים של β תלסמיות הם מאוד מגוונים ומספר מוטציות שונות עשויות לגרום להפחתה או להעלמה של סינתזת β גלובין. בדרך כלל, הכתובת העילית 0 או + מוספת לאות β על מנת לציין היעדרות מוחלטת, וייצור פגום של β בהתאמה.

ישנן שתי צורות של פגמים גנטיים עיקריים הגורמים ל- β תלסמיות:

צורות אי החסרה: פגמים אלו כוללים בדרך כלל החלפה של בסיס אחד או החסרה/החדרה קטנה במעלה הזרם של הגן ל-β גלובין. המוטציות הנפוצות ביותר הן אלה שמתרחשות באזורי הקדם (Promoter) שלפני הגנים. מוטציות פחות נפוצות הן אלה הגורמות למגוון שחבורים והן נחשבות ככאלה שגם כן תורמות למחלה.

צורות החסרה: חסרים מגדלים שונים המעורבים עם גן ה-β גלובין גורמים לתסמונות שונות כגון βo או נוכחות תורשתית של תסמונת ההמוגלובין העוברי.

דלתא (δ) תלסמיות

אמנם המוגלובין באדם בוגר מורכב משרשראות אלפא ובטא, אולם כ-3% ממנו מורכב משרשראות אלפא ודלתא.

בדומה לבטא תלסמיה, מוטציות יכולות להתרחש ולהשפיע על היכולת של הגן הזה לעבור תעתוק לשרשראות דלתא.

מוטציה המונעת לחלוטין ייצור של שרשראות דלתא מסומנת δ0, בעוד שמוטציה המקטינה אבל לא מחסלת לחלוטין את יצירת שרשראות הדלתא מסומנת δ+. כאשר מורשות שתי מוטציות δ0, לא נוצר בכלל המוגלובין A2 (אלפא2, דלתא2).

אולם, מבחינה המטולוגית, המצב הזה לא פוגע בגוף כיוון שרק 2-3% מההמוגלובין הנורמלי בבן אדם הוא המוגלובין A2, לפרט יהיו מדדים המטולוגיים תקינים (ספירת אריתרוציטים, המוגלובין כולל, MCV נורמלי, גודל תאי דם אדומים וכדומה). פרטים שירשו רק מוטציית דלתא תלסמיה אחת יאופיינו על ידי כמות מוקטנת של המוגלובין A2, אולם ללא השלכות המטולוגיות כלשהן.

החשיבות בזיהוי הנוכחות של תלסמיה דלתא ניכרת במיוחד במקרים שבהם היא עשויה למסך על האבחון של תכונת בטא תלסמיה. בבטא תלסמיה ישנה עלייה בכמות ההמוגלובין A2, בדרך כלל עד לרמה של 4-6%. אולם, הקיום המקביל של מוטציית תלסמיה דלתא יפחית את הכמות של המוגלובין A2 עד לטווח התקין, ובכך יערפל על הנוכחות של בטא תלסמיה. המצב הזה עשוי להיות חשוב בייעוץ גנטי, כיוון שילד להורים שלכל אחד מהם יש תכונת תלסמיה βo יש סיכוי של אחד לארבע לסבול מבטא תלסמיה גדולה.

בשילוב עם פתולוגיות אחרות של המוגלובין

תלסמיה יכולה להתקיים ביחד עם פתולוגיות אחרות של המוגלובין. השילובים הנפוצים ביותר הם:

• המוגלובין E / תלסמיה: נפוץ בקמבודיה, תאילנד וחלקים מהודו; דומה מבחינה קלינית לתלסמיה β גדולה או תלסמיית ביניים.
• המוגלובין S / תלסמיה: נפוץ באוכלוסיות אפריקניות ומזרח תיכוניות; דומה מבחינה קלינית לאנמיה חרמשית, עם תסמין נוסף של טחול מוגדל.
• המוגלובין C / תלסמיה: השילוב עם תלסמיה βo נפוץ באוכלוסיות אפריקניות ומזרח תיכוניות, וגורם לאנמיה המוליטית חמורה עם הגדלת טחול. השילוב עם תלסמיה β+ גורם לתסמינים פחות חמורים.

טיפול וסיבוכים

• כל מי שסובל מתלסמיה צריך להתייעץ עם המטולוג מוסמך.
• תלסמיות עשויות להתקיים במקביל לחוסר בחומצה פולית או ברזל (רק בתלסמיה קטנה).
• תלסמיה גדולה ותלסמיה ביניים
• חולים בתלסמיה גדולה מקבלים עירוי דם באופן תדיר שגורם לעומס ברזל. יש צורך לבצע טיפול קלאציה לברזל על מנת למנוע מהברזל לפגוע באיברים פנימיים של חולים בתלסמיה גדולה. בעקבות התפתחויות חדשות בסוג זה של טיפולים, חולים בתלסמיה גדולה יכולים לחיות לאורך זמן רב למרות מצבם. קלאטים נפוצים כוללים דפרוקסמין ודפריפרון. מבין השניים, הדפרוקסמין עדיף כיוון שנמצא קשר חלש יותר בין השימוש בו לתופעות לוואי .
• התלונה הנפוצה ביותר של חולים היא אי הנוחות הנגרמת מטיפולי הקלאציה. הקלאט האוראלי (כלומר, שניתן דרך הפה) דפראסירוקס אושר לאחרונה לשימוש במספר מדינות ועשוי להציע תקווה מסוימת עם הסיבוך הזה.
• תלסמיה גדולה שאינה מטופלת עשויה לגרום בסופו של דבר למוות כתוצאה מאי ספיקת לב, ולפיכך בדיקה במהלך הלידה חשובה ביותר.
• בשנים האחרונות, השתלת מח עצם הראתה סימנים מבטיחים במספר חולים בתלסמיה גדולה. השתלה שהצליחה עשויה לבטל את התלות של החולים בעירויי דם.
• כל חולי התלסמיה מועדים לסיבוכים בריאותיים הכוללים את הטחול (שמוגדל במקרים רבים ומוסר גם כן במקרים רבים) ואבנים בכיס המרה. הסיבוכים האלה שכיחים מאוד בחולים בתלסמיה גדולה ותלסמיה ביניים.
• חולים בתלסמיה ביניים מגוונים מאוד בצורכי הטיפול שלהם, כאשר הדבר תלוי בחומרת האנמיה שלהם.

תלסמיה קטנה

בניגוד לדעה הרווחת, חולים בתלסמיה קטנה לא צריכים להימנע ממאכלים עשירים בברזל. מבחן סרום פריטין יכול לקבוע מה רמת הברזל שלהם ולהנחות אותם בטיפול עתידי אם יש צורך. תלסמיה קטנה, למרות שאיננה מאיימת על החיים, יכולה להשפיע על איכות החיים בעקבות התוצאות של אנמיה קלה עד בינונית. מחקרים הראו שתלסמיה קטנה מתקיימת במקרים רבים לצד הפרעות אחרות כגון אסתמה[5] ואפילו הפרעה דו-קוטבית[6].

מניעת תלסמיה ופיקוח

הורשה אוטוזומלית רצסיבית

ברוב המקרים, תלסמיות α ו-β מורשות בצורה אוטוזומאלית רצסיבית. היו דיווחים על צורת הורשה דומיננטית, כאשר הראשון שבהם היה במשפחה אירית שהיו לה שתי מחיקות של 3 ו-11 זוגות בסיסים באקסון 3, שהופרעו על ידי החדרה של 5 זוגות בסיסים בגן ל-β גלובין.

על מנת שילד יחלה בצורה האוטוזומית רצסיבית, שני ההורים חייבים לשאת את הגן הפגום. אם שני ההורים הם נשאים של תכונה המוגלובינפתית, יש סיכוי של 25% בכל הריון שיולד ילד חולה. ייעוץ ומבחנים גנטיים מומלצים למשפחות שיש בהן נשאות לתלסמיה.

כיום, מעריכים כי יש בין 60-80 מיליוני אנשים החולים בתלסמיה בטא לבדה. זו הערכה גסה מאוד והמספר האמיתי של חולים בתלסמיה גדולה איננו ידוע בעקבות שכיחות המחלה במדינות העולם השלישי במזרח התיכון ובאסיה. מדינות כגון הודו, פקיסטן ואיראן מראות עלייה גדולה במספר חולי התלסמיה בעקבות מחסור בייעוץ גנטי וטיפול רפואי מתאים. ישנה דאגה גדולה שתלסמיה תהפוך לבעיה רצינית ביותר במהלך 50 השנים הבאות, כזאת שתהיה לנטל כבד על אספקת הדם של בנק הדם הבינלאומי ומערכות הבריאות בכלל. מעריכים כי בארצות הברית ישנם 1,000 אנשים החולים בתלסמיה גדולה ומספר לא ידוע של נשאים.

כמו בהפרעות גנטיות נרכשות אחרות, מומלץ לבצע סקירות לידה וייעוץ גנטי.

מדיניות סקירה קיימת בשני הצדדים של האי קפריסין על מנת להפחית את ההתרחשות של תלסמיה, כאשר מאז תחילת התוכנית בשנות ה-70 (הכוללת סקירה קדם לידתית והפלה), היא הביאה לירידה במספר הילדים הנולדים עם מחלת הדם המורשת מרמה של 1 לכל 158 לידות עד לכמעט אפס[7].

יתרונות

היותו של אדם נשא של המחלה עשויה לתת לו רמה מסוימת של הגנה כנגד מלריה, והיא די נפוצה בקרב אנשים ממוצא איטלקי או יווני, כמו גם באזורים אפריקניים והודים. הסיבה לכך היא ככל הנראה שתאי הדם האדומים יותר רגישים לזן הפחות קטלני של המין Plasmodium vivax, ובאופן עוקב הופכים את הסביבה של תאי הדם האדומים ללא מתאימה עבור מרוזואיטים של הגזע הקטלני Plasmodium falciparum. הדעה הרווחת היא כי זהו יתרון שרידותי סלקטיבי לחולים עם תכונות תלסמיות. בצורת השקפה זו התלסמיה דומה להפרעה גנטית אחרת, אנמיה חרמשית. עדויות אפידמיולוגיות מקניה מצביעות על סיבה נוספת: הגנה נגד אנמיה חמורה עשויה להיות היתרון. לאנשים המאובחנים בבטא תלסמיה הטרוזיגוטית (נשאים) יש הגנה מסוימת כנגד מחלת לב כלילית

immune hemolytic anemia

אנמיה המוליטית אוטואימונית (Autoimmune Hemolytic Anemia – AIHA) היא אוסף של הפרעות המאופיינות בנוכחות של נוגדנים עצמיים הנקשרים לאריטרוציטים של החולה, דבר המוביל להרס תאים אדומים טרם זמנם. התמונה הקלינית מושפעת ממאפיינים ספציפיים של הנוגדנים כגון סוג הנוגדן, הטמפרטורה שבה הוא נקשר לאנטיגן ומעורבות של מערכת המשלים. בכל סוגי AIHA הנוגדן העצמי מוביל לקיצור תוחלת חיי הכדורית האדומה (המוליזה). כאשר קצב ההמוליזה עולה על קצב הייצור במח העצם, מתפתחת אנמיה. מהלך המחלה תלוי בגורם הפתופיזיולוגי. בחלק מהמקרים המהלך אקוטי, באחרים חוזר ובמקרים מסוימים אף הופך למחלה כרונית.

שכיחות

מחלה זו נדירה יחסית בילדים. היארעות שנתית באוכלוסייה הכללית: 1 ל-80,000. (1) AIHA שכיחה יותר מ-Aplastic Anemia אך שכיחה פחות מ-Immune Thrombocytopenic

Purpura (ITP). המחלה משפיעה על ילדים מכל הגזעים ויכולה להופיע בינקות, בעיקר לאחר זיהום, וכן לאורך שנות הילדות. (2) במתבגרים AIHA מופיעה לרוב עם מחלה סיסטמית.

סיווג

נהוג לחלק אתAIHA  לתהליך ראשוני ולתהליך משני.

תהליך ראשוני. קיימים נוגדנים עצמיים נגד כדוריות אדומות הגורמים לאנמיה המולטית, אך אין עדות לקיומה של מחלה סיסטמית. תת-סיווג של הסוג הראשוני מתבצע לפי מאפייני הנוגדנים העצמיים והאנטיגנים, וכן לפי הטמפרטורה שבה הנוגדן נקשר לאנטיגן שעל פני האריטרוציט: (3) טבלה 1.

·          Warm Reactive AIHA. הסוג השכיח ביותר של AIHA ראשונית בילדים המערֵב נוגדנים עצמיים חמים ריאקטיבים, בדרך כלל מסוג IgG, הנקשרים לכדורית האדומה ב-37 מעלות צלזיוס. לעתים קיימת קשירה של המשלים. מוביל להמוליזה חוץ-כלית, בעיקר בטחול, עם ספלנומגליה, צהבת ואנמיה.

Paroxysmal Cold Hemoglobinuria*. נפוץ בילדים בעיקר לאחר מחלה ויראלית. מאופיין בנוגדני IgG הנקשרים בטמפרטורות קרות יותר (4 מעלות) וקישור של המשלים וגורם להמוליזה תוך-כלית (Intravascular Hemolysis), עם המוגלובינמי(hemoglobinemia) , המוגלובינוריה (Hemoglobinuria) ואנמיה. 

Cold Agglutinin Disease. נדיר יחסית בילדים, יכול להופיע לאחר זיהום במיקופלסמה. נוגדני IgM עצמיים נקשרים לאנטיגן l/i על האריטרוציטים בטמפרטורות קרות עם קשירה של המשלים, דבר המוביל להמוליזה תוך-כלית המתוּוכת על ידי המשלים, או לפינוי חוץ-כלי מתווך חיסונית, בעיקר על ידי מאקרופגים שבכבד.

תהליך משני. ההמוליזה המתווכת חיסונית היא התבטאות אחת מתוך מחלה סיסטמית נרחבת יותר. דוגמאותף כחלק מלופוס, ממאירות, חסר חיסוני, חשיפה לתרופות או לאחר זיהומים מסוימים. לעתים AIHA מופיעה כתסמין ראשון במחלה סיסטמית כמו ב-Immunodeficiency

States, כגון Variable Immune Deficiency (CVID).

פתופיזיולוגיה

הפתופיזיולוגיה דומה במנגנון לאריטרוציט המשופעל, אך שונה ממנו בפינוי ובמיקום.

.Warm Reactive Aiha אריטרוציטים המכוסים ב-IgG מפונים בעיקר על ידי הטחול, ללא קשר לכמות המשלים. כמות אתרי קשירת הנוגדנים קשורה לקצב הפינוי על ידי הטחול.

הקולטן FC שעל פני המקרופג נקשר לנוגדן הקשור לאריטרוציט. האריטרוציט נבלע על ידי המקרופג בצורה שלמה. יש מצבים שבהם האריטרוציט נעכל בחלקו ומקבל צורת ספרוציט.

.Cold Agglutinin Diseas לעומת זאת אריטרוציטים המכוסים ב-IgM מפונים במהירות על ידי הכבד. כמות המשלים משפיעה על פינוי האריטרוציטים, באמצעות המשלים הקשור לקולטן המקרופג אשר בסופו של דבר גורם לקשירת האריטרוציט המשופעל ולבליעתו. (4)

הסתמנות קלינית

הסימפטומים השונים – חולשה, עייפות, קוצר נשימה, סחרחורת, חיוורון, צהבת ושתן כהה, ושכיח פחות כאבי בטן וחום – מיוחסים לרוב לאנמיה.

באנמנזה של החולה אשר לו AIHA ראשוני אין סיפור משפחתי ולרוב ההיסטוריה הרפואית תקינה. אבל במחלה שניונית יש לקחת בחשבון מחלה זיהומית שהופיעה לאחרונה, תסמינים שיכולים ללוות מחלה סיסטמית וחשיפה לתרופות.

בדיקה פיזיקלית

הילד לרוב חיוור וצהוב, בעיקר בלחמיות. טכיקרדיה ואוושה סיסטולית תלויות ברמת האנמיה. אי ספיקה לבבית עלולה להופיע בייחוד אם רמת ההמוגלובין היא <5 g/d. . הטחול והכבד יכולים להיות מוגדלים מעט, אך אם יש הגדלה מסיבית של השניים נוסף להגדלת בלוטות לימפה, יש לחשוב על מחלה אחרת כגון זיהום או ממאירות.

בצורה הקלסית של Warm-Reactive AIHA שאינה מלווה בסיבוכים, הילד יופיע עם צהבת אך ללא כמות מוגברת של בילירובין בשתן "Acholuric" Jaundice)).

צבע השתן נע בין זהוב-אדום לשחור – מצב המבטא למעשה המוליזה תוך-כלית המתבטא יותר בצורת ה-Cold-Reactive AIHA.

מעבדה ואבחנה

ספירת דם מלאה. ייתכן המוגלובין נמוך (לעתים <7g/dl). ייתכנו שינויים במדדי כדוריות דם אדומות ((RDW, MCV שלרוב אינן תומכים באבחנה. בנוכחותCold or Warm Aglutinin  ייווצרו צברים קטנים של כדוריות דם אדומות אשר יגרמו לעלייה ב-MCV. ספירה לבנה וספירת טרומבוציטים – תקינות או מוגברות.

 רטיקולוציטים. לרוב מוגברים ויכולים להגיע לערכים מ-1.5%-1% ל-50% ואף יותר, אף על פי       שתיתכן ספירת רטיקולוציטים נמוכה בשל הרס מוקדם במח עצם (תמונה 1).

במשטח פריפרי יהיו ספרוציטים קטנים מרובים, כמה תאי דמעה או שברי תאים אדומים.

נוכחותם של צברי תאים אדומים מלמדת על Cold Reactive Aiha (תמונה 2).

נוסף לכך תהיה פוליכרומזיה המצביעה על תאים אדומים צעירים מוגברים בשל שחרור הצורות הצעירות ממח העצם, כפיצוי על ההרס המואץ של הכדוריות האדומות.

אין צורך בבדיקת מח עצם, ואם תבוצע נראה אריטרואיד היפרפלסיה.

בדיקת שתן. בהמוליזה חוץ-כלית השתן תקין, אך בהמוליזה תוך-כלית ההמוגלובין המשתחרר לפלסמה יפונה על ידי הכליות לשתן ויתבטא בהמוגלובינוריה.

Direct Antiglobin Test. הבדיקה החשובה והיעילה ביותר לאבחנה של AIHA. מבחן זה מזהה נוכחות נוגדנים ו/או משלים על פני שטח האריטרוציט. אפיון של הנוגדנים על פי הכדורית האדומה כולל קביעת הסוג, נוכחות משלים, הפעלה טרמית של הנוגדן והקישור הספציפי לכדורית האדומה.

בילירובין בלתי ישיר מוגבר, LDH ו-AST מוגברים יופיעו בשל ההמוליזה לרוב תפקודי כבד תקינים.

סרום הפטוגלובין ( .(Haptoglobinחלבון הקושר המוגלובין חופשי יהיה נמוך ברוב המקרים. יש לציין שהפטוגלובין מסונתז בכמות נמוכה בילדים קטנים, ולעומת זאת גבוה במחלה זיהומית, היות והפטוגלובין הוא מדד של .Acute Phase Reactant מבחנים אימונוהמטולוגים

בחולים שבהם המעבדה מצביעה על המוליזה ועל DAT חיובי מתבצעים מבחנים אימונוהמטולוגיים לאפיין את סוג ה-AIHA. בילדים הנוגדן הפתוגני יהיה לרוב IgG. (5)

נוגדנים עצמיים מסוג IgG נקשרים לאנטיגן על הכדורית האדומה בטמפרטורה של 37 מעלות צלזיוס, ולכן נקראים Warm Reactive Antibodies. זיהוי של משלים מצביע על כך שהנוגדן יכול לקשור משלים.

נוכחות משלים לבד, ללא זיהוי של IgG, מלמד על נוגדן עצמי מסוג Cold Reactive, הקושר משלים בטמפרטורה נמוכה, אך נקשר בצורה חלשה לאריטרוציט בטמפרטורות חמות יותר. במצב כזה יש לבחון את הסרום של הילד ל-Cold Reactive IgG. נוגדנים אלה נקשרים אופטימלית בטמפרטורה של 4 מעלות צלזיוס, ולרוב מבחן DAT יהיה שלילי או יצביע על נוכחות משלים בלבד.

נוגדנים עצמיים מסוג IgM נקשרים לאריטרוציטים בטמפרטורה של 4-0 מעלות צלזיוס, ולכן נקראים Cold Reactive Antibodies או Cold Agglutinins. נוגדני IgM יופיעו לרוב לאחר זיהום של מזהמים כמו מיקופלסמה פנאומוניה. (6)

ריאקטיביות אנטיגנית. תבנית תגובה לא ספציפית משמעה שהנוגדן העצמי נקשר לאנטיגן אוניברסלי על הכדורית האדומה כמו ה-Rh. לעומת זאת, נוגדנים מסוג IgM יגיבו לרוב כנגד פוליסכרידים על הכדורית האדומה, כמו ה-l/i אוטו אנטיגן המתפתח בתגובה לזיהומים.

אבחנה מבדלת

התמונה הראשונית הקלינית והמעבדתית היא של אנמיה המוליטית עם רטיקולוציטוזיס כפיצוי. האבחנה המבדלת העיקרית כוללת סיבות של אנמיה המוליטית שאינה אימונית, כמו הפרעות בממברנת הכדורית או חסר אנזימתי, וכן הפרעות אקסטרינזיות.

ספרוציטוזיס תורשתית. בדומה ל-AIHA – יהיו ספרוציטים ורטיקולוציטוזיס. האבחנה תתחזק על ידי סיפור משפחתי חיובי ועל ידי DAT שלילי, וכמובן על ידי בדיקת שבירות כדוריות דם אדומות ((Osmotic Fragility Test.

אנמיה עקב ייצור כדוריות מופחת כמו בכשל מח עצם מולד, אנמיה אפלסטית נרכשת או Transient Red Cell Aplasia. בהפרעות אלה ספירת הרטיקולוציטים נמוכה, בניגוד לאנמיה המוליטית.

אנמיה המוליטית אוטואימונית שניונית

AIHA המתרחשת באסוציאציה למחלה סיסטמית אחרת.

מחלה אוטואימונית כמו SLE, סקלר ודרמה, RA, דרמטומיוזיטיס, Ulcerative Colitis ועוד. (7)

תסמונת EVANS-AIHA עם טרומבוציטופניה. לעתים תיתכן גם נויטרופניה אוטואימונית. המהלך הקליני הוא כרוני וחוזר, הטיפול דומה ל-AIHA ול-ITP.

ממאירות. הודג'קין, לוקמיה, מיילודיספלזיה. (8)

זיהומים. מיקופלסמה פנאומוניה, EBV, חצבת, וריצלה, חזרת, אדמת. הזיהומים קשורים לרוב לנוגדנים מסוג IgM עם אנטיגן l/i.

תרופות. מתילדופה, פניצילין, צפלוספורין, טטראציקלין, אריטרומיצין, אצטאמינופן, איבופרופן ועוד. (9)

טיפול

הטיפול תלוי בחומרת האנמיה, בסימנים ובסימפטומים, וכן במאפייני הנוגדנים העצמיים. לדוגמה, ב-Cold Reactive AB יש להימנע מקור, ולעומת זאת Warm Reactive AB מגיבים טוב לסטרואידים. טבלה 2.

עירוי. אנמיה הגורמת לירידה קרדיו-וסקולרית מצריכה מתן דם (בדרך כלל כשההמוגלובין <5g/dl).

סטרואידים. הטיפול הראשוני הטוב ביותר לנוגדנים חמים, בעיקר לנוגדני IgG. השפעתם מהירה (תוך 48-24 שעות), והם פועלים על ידי עיכוב רצפטור Fc הקשור לפינוי האריטרוציטים המרוגשים. (10) סטרואידים הם גם בעלי תפקיד בהפחתת ייצור נוגדנים עצמיים. סטרואידים במינון גבוה ניתנים למשך 4-2 שבועות עם ירידה הדרגתית במשך 6-2 חודשים. בשיטה זו שיעור התגובה הוא כ-80%. (11)

חימום. בחולים עם נוגדנים מסוג Cold Reactive יש להימנע מחשיפה לסביבה קרה ולהקפיד על ביגוד חם ועל גרביים, עד מתן עירוי חם.

IVIG. חסם פוטנטי של המערכת הרטיקולואנדותליאלית. (12) אינו יעיל בילדים.

עירויי החלפה. הסרה של הנוגדנים העצמיים, של המשלים ושל הכדוריות המצופות. בחולים עם נוגדנים מסוג IgM תגובה טובה לפלסמפרזיס לעומת IgG, מאחר שמולקולות ה-IgM הגדולות נמצאות בחלל התוך-כלי, ובטמפרטורות חמות הנוגדנים קשורים פחות לכדורית וכך קל להוציאם. (13)

Rituximab. נוגדן מונוקלונלי ANTI-CD20 נמצא יעיל בחולים אשר עמידים או שתלויים בסטרואידים. שימוש זה בתרופה עדיין אינו מוגדר ומבוסס על תצפיות במחקרים שונים עם תוצאות טובות.

במחקרם של Zecca וחבריו נבדק מתן (375 mg/m(2)/dose x) Rituximab במשך 3 פעמים, אחת לשבוע.

מתוך 15 ילדים עם ,AIH אשר לא הגיבו לטיפול אימונוסופרסיבי כגון סטרואידים (2 ילדים אף עברו כריתת טחול) – 13(87%)  ילדים הגיבו לטיפול עם עליית ההמוגלובין ב-4.1  g/dl בממוצע (מ- 7.7 g/dL ל-11.8 g/dL) וירידה של יותר מ-50% בספירת הרטיקולוציטים חודשיים לאחר מתן התרופה. DAT, שהיה חיובי ב-14 ילדים מתוך ה-15, נהיה שלילי ב-6 ילדים חודשיים לאחר מתן התרופה. משך המעקב היה מעבר ל-13 חודשים ללא תופעות לוואי משמעותיות מהתרופה. ל-3 ילדים חזרה המחלה והם הגיבו שנית למתן  .Rituximab (14)

כריתת טחול. הסרת האתר הראשי שבו מתבצע הרס כדוריות הדם. כמו כן זהו אתר עיקרי בייצור נוגדנים עצמיים. תגובה טובה יותר נצפית בילדים עם נוגדנים מסוג IgG.

תרופות אימונומודלטוריות/ אימונוסופרסיביות. Danazol – אנדרוגן סמי-סינטי המפחית קישור IgG ומפחית את ייצורו. Azathiprine – מפחית סינתזת נוגדנים עצמיים על ידי השפעה על תאי T Helper. ציקלוספרין – משפיע על תאי T. חומרים ציטוטקסיים כמו וינקריסטין, וינבלסטין וציקלופוספמיד מפחיתים את ייצור נוגדנים עצמיים.

הטיפול תלוי בחומרת האנמיה, בסימנים ובסימפטומים, וכן במאפייני הנוגדנים העצמיים. לדוגמה, ב-Cold Reactive AB יש להימנע מקור, ולעומת זאת Warm Reactive AB מגיבים טוב לסטרואידים. טבלה 2.

עירוי. אנמיה הגורמת לירידה קרדיו-וסקולרית מצריכה מתן דם (בדרך כלל כשההמוגלובין <5g/dl).

סטרואידים. הטיפול הראשוני הטוב ביותר לנוגדנים חמים, בעיקר לנוגדני IgG. השפעתם מהירה (תוך 48-24 שעות), והם פועלים על ידי עיכוב רצפטור Fc הקשור לפינוי האריטרוציטים המרוגשים. (10) סטרואידים הם גם בעלי תפקיד בהפחתת ייצור נוגדנים עצמיים. סטרואידים במינון גבוה ניתנים למשך 4-2 שבועות עם ירידה הדרגתית במשך 6-2 חודשים. בשיטה זו שיעור התגובה הוא כ-80%. (11)

חימום. בחולים עם נוגדנים מסוג Cold Reactive יש להימנע מחשיפה לסביבה קרה ולהקפיד על ביגוד חם ועל גרביים, עד מתן עירוי חם.

IVIG. חסם פוטנטי של המערכת הרטיקולואנדותליאלית. (12) אינו יעיל בילדים.

עירויי החלפה. הסרה של הנוגדנים העצמיים, של המשלים ושל הכדוריות המצופות. בחולים עם נוגדנים מסוג IgM תגובה טובה לפלסמפרזיס לעומת IgG, מאחר שמולקולות ה-IgM הגדולות נמצאות בחלל התוך-כלי, ובטמפרטורות חמות הנוגדנים קשורים פחות לכדורית וכך קל להוציאם. (13)

Rituximab. נוגדן מונוקלונלי ANTI-CD20 נמצא יעיל בחולים אשר עמידים או שתלויים בסטרואידים. שימוש זה בתרופה עדיין אינו מוגדר ומבוסס על תצפיות במחקרים שונים עם תוצאות טובות.

במחקרם של Zecca וחבריו נבדק מתן (375 mg/m(2)/dose x) Rituximab במשך 3 פעמים, אחת לשבוע.

מתוך 15 ילדים עם ,AIH אשר לא הגיבו לטיפול אימונוסופרסיבי כגון סטרואידים (2 ילדים אף עברו כריתת טחול) – 13(87%)  ילדים הגיבו לטיפול עם עליית ההמוגלובין ב-4.1  g/dl בממוצע (מ- 7.7 g/dL ל-11.8 g/dL) וירידה של יותר מ-50% בספירת הרטיקולוציטים חודשיים לאחר מתן התרופה. DAT, שהיה חיובי ב-14 ילדים מתוך ה-15, נהיה שלילי ב-6 ילדים חודשיים לאחר מתן התרופה. משך המעקב היה מעבר ל-13 חודשים ללא תופעות לוואי משמעותיות מהתרופה. ל-3 ילדים חזרה המחלה והם הגיבו שנית למתן  .Rituximab (14)

כריתת טחול. הסרת האתר הראשי שבו מתבצע הרס כדוריות הדם. כמו כן זהו אתר עיקרי בייצור נוגדנים עצמיים. תגובה טובה יותר נצפית בילדים עם נוגדנים מסוג IgG. תרופות אימונומודלטוריות/ אימונוסופרסיביות. Danazol – אנדרוגן סמי-סינטי המפחית קישור IgG ומפחית את ייצורו. Azathiprine – מפחית סינתזת נוגדנים עצמיים על ידי השפעה על תאי T Helper. ציקלוספרין – משפיע על תאי T. חומרים ציטוטקסיים כמו וינקריסטין, וינבלסטין וציקלופוספמיד מפחיתים את ייצור נוגדנים עצמיים.

polycythemia

פוליציטמיה (Polycythemia; לפי האקדמיה ללשון העברית: ריבוי כדוריות אדומות) מוגדרת כמצב בו ספירת דם (המטולוגיה) כללית מצביעה על ריכוז עודף של כדוריות דם אדומות.

שמו של המצב מורכב משלושה יסודות שכיחים בביולוגיה, שמקורם ביוונית: פולי פירושו "הרבה" (ראו פולימר), ציט פירושו תא (ראו ציטולוגיה), הם פירושו דם (ראו המוגלובין).

פוליציטמיה משנית, המתבטאת בעידוד ייצור כדוריות דם על ידי הכליה באמצעות הגברת הפרשה של אריתרופויאטין.

פוליציטמיה ראשונית (נקראת גם: polycythemia vera (PCV), polycythemia rubra vera (PRV), erythremia, וכן "מחלת אוסלר-ואקז"), אשר נגרמת משיבוש במנגנון במח העצם עצמו, ללא קשר למאזן ההורמונלי.

פוליציטמיה עשויה להתבטא גם במצבי יובש (כתוצאה מצום לדוגמה), בהם עולה ריכוז הכדוריות האדומות בשל ירידה בריכוזי הפלזמה בדם.

המחלה שכיחה יותר בקרב יהודים ממוצא אירופי מאשר באוכלוסיות לא יהודיות.

פוליציטמיה ראשונית

במצב תקין, קצב ייצור תאי הדם במח העצם מבוקר על ידי מנגנוני בקרה בגוף, כאשר במצב של חסר בחמצן, מופרש אריתרופויאטין מתאים אינטרסטיציאלים בקליפת הכליה, המעודד את מח העצם לייצר תאי דם נוספים. בפוליציטמיה ראשונית, מנגנון הבקרה משובש, ומח העצם מייצר תאי דם בקצב מוגבר, ללא קשר לרמת האריתרופויאטין, שעשויה להיות במצב זה דווקא נמוכה מהרגיל. הגורם להפרעה קשור למוטציה במולקולה הקרויה "Janus Kinase 2" (נקרא גם JAK2), אשר מביאה להפעלה מתמדת של הרצפטור לאריתרופויאטין ובכך למצב כאילו הרצפטור חשוף לאריתרופויאטין כל הזמן[1]. גורמי סיכון להתפתחות המוטציה אינם ברורים עד הסוף, אך חשיפה לקרינה ולרעלים כימיים מסוימים מעלה את הסיכוי להתפתחותה.

עיקר הסכנה בפוליציטמיה הוא בסמיכותו הגבוהה יחסית של הדם ונטייה מוגברת להתהוות קרישים ובעיקר פקקת ורידים עמוקים בוורידים ספלנכניים (בבטן). כיוון שמדובר במצב כרוני שאינו ניתן לריפוי, מתמקד הטיפול בשליטה על ריכוז כדוריות הדם, בדרך כלל על ידי הוצאה פיזית של עודפי הדם באמצעות הקזה, או דיכוי של מח העצם על ידי כימותרפיה בריכוז נמוך.

polycythemia vera

רקע

פוליציטמה ורה ותרובמוציטוזיס ראשונית, שייכות לקבוצת מחלות מיאלופרוליפרטיביות שבהן יש ייצור מוגבר של תאי דם במח העצם. פוליציטמיה ורה מתאפיינת בייצור יתר של כדוריות אדומות ובעליה בבדיקות מעבדה בהמוגלובין והמטוקריט, אך יכלה להיות עליה בכל תאי הדם (כדוריות אדומות, כדוריות לבנות וטסיות).

אבחנה

תרומבוציטוזיס ראשונית מתאפיינת בעליה בבדיקות הדם בטסיות. בעיה מרכזית של שתי המחלות, היא נטייה לקרישיות יתר, שיכולה להתבטא באירועים קרישיתים ורידים, כגון פקקת בוורידים עמוקים ברגליים, או בוורידי הבטן, או אירועים קרישתים עורקים כמו שבץ מוחי. לעתים, אירוע קרישתי הוא סימן ראשון למחלה. היום מוכרות הפרעות מולקולריות ומוטציות למחלות הללו, למשל – 95% מהמטופלים עם פוליציטמיה ורה, הינם חיובים למוטציה JAK2, ו-60% מהמטופלים עם תרומבוציטוזיס ראשוני, חיוביים גם כן למוטציה JAK2; ו-35% חיוביים למוטציה CALR.

טיפול מטופלים עם פוליציטמיה וורה מטופלים בהקזות דם במטרה להוריד המוגלבין. אופציות טיפוליות תרופתיות בשתי המחלות כוללות תרופות כמו הידרוקסיאוריה, אינטרפרון, אנגרליד וג'קבי.

תמצית

אנמיה

(aplastic anemia)	מחלה נדירה (שישה מכל 100 אנשים) קשורה בבעיה במח העצם, כוללת גם בעיה בייצור טסיות ותאי מערכת חיסון.
אנמיה בשל אי ספיקת כליות כרונית	אי ספיקת כליות בשלב מתקדם יכולה להוביל לאנמיה.
(iron deficency anemia) אנמיה בעקב חסר ברזל	חצי ממקרי האנמיה רובם באפריקה, פי 6 בקרב צמחונים (אולי בגלל חוסר מודעות) יכול להתקשר לגדילה, וסת, הריון, קיבים במעיים, ותזונה דלה בברזל או קושי לספוג
אנמיה מגלובלסטית עקב חסר בויטמין B12 או/ ו בחומצה פולית	חסר בחומצה פולית ו/ או ויטמין B12 מעכב חלוקת תאים, התאים שנפגעים הם בעיקר כדוריות דם, גם מח עצם ותאי אפיטל במעי, הפגיע בקצב חלוקת הגרעין מובילה להיווצרות של תאים גדולים מהרגיל משום שאין סנכרון בין קצב גדילה לקצב חלוקה, העיוות מוביל לסדרה של ליקויים ופגיע בכלי דם
חסר באנזים G6PD	מחלה אוטוזומלית רטסיסיבית, אם שני הורים נשאי גנים הילד חולה ויש לו פחות סבילות לנזקי חימצון, מה שמוביל גם להרס כדוריות דם
(sickle cell diseases) אנמיה חרמשית	אנזים HBA בטעות HBS כתוצאה מפגם טורשתי או מוטציה, זה גורם להבדל בחומצות אמינו וירידה בקוטביות של החלבון גלובין של כדוריות דם ומוביל לבעיות בחיכוך של תאי שם ובשטח הפנים והמוליזה מוגברת הרס הכדוריות גם מוביל למשקעים, כל אלו פוגעים בכלי דם
thalassemias	מחלה גנטית שגורמת לפגם בהמוגלובין, מה שמחייב תרומות דם בתדירות קבועה, התרומות יכולות להוביל להעודף ברזל, ההמוליזה יכולה להוביל לתחול מוגבר, מכיוון שיש סיכובים למחלה ולטיפול נדרשת השטלת מח עצם במידה והאנמיה חמורה.
immune hemolytic anemia	מערכת החיסון מתקיפה כדוריות דם , יכול להיות תוצאה של חום מנגיף קור, חומר שנצמד לכדוריות
polycythemia	ריבוי כדוריות דם אדומות, יכול לנבוע מכמה סיבות: התייבשות וירידה בנפח הדם, שיבוש במנגנון במח העצם שנועד לייצר יותר כדוריות דם באזורים שהאוויר דליל כאשר ההורמון המווסת:

המופיליה- בעיות בקרישת דם

דממת היא מחלה תורשתית המתבטאת בתפקוד לקוי של מנגנון הקרישה של הדם. עקב תפקוד לקוי של הקרישה, כל פגיעה בכלי דם עלולה לגרום לדימום רב, חיצוני או פנימי. בנוסף לעצם איבוד הדם, דימום פנימי יכול לגרום לפגיעה ברקמות פנימיות. שריטות חיצוניות ופצעים קלים מגילוח, למשל, אינם מהווים בעיה ואינם גורמים לדימום מעבר לרגיל.

המופיליה A  חוסר בפקטור 8

המופיליה B  חוסר בפקטור 9

המופיליה C – חוסר בפקטור 11

המופיליה D חוסר בפקטור 10